Vaccin Pfizer : le changement de procédé de fabrication analysé dans le rapport Cotton

Précision utile avant lecture : cet article expose les constats et les conclusions du rapport d’expertise indépendant rédigé par Christine Cotton, consultante en biostatistique (rapport téléchargeable en fin d’article). Ces conclusions n’ont pas été validées par les agences sanitaires (ANSM, EMA, FDA), qui maintiennent que le rapport bénéfice-risque des vaccins anti-Covid reste favorable, ni par un processus de relecture par les pairs. Elles restent donc débattues, et nous vous invitons à les confronter aux positions officielles de ces agences.

Voici un second article de fond portant sur le changement de procédé de fabrication entre les essais cliniques et la distribution commerciale, issu du rapport de Christine Cotton (téléchargeable à la fin de cet article).

Le développement du vaccin à ARN messager de Pfizer repose sur une distinction technique entre le produit testé durant les phases initiales de l’essai clinique et celui distribué à grande échelle. Le premier procédé, dénommé Procédé 1, utilisait une méthode de production par amplification PCR pour générer la matrice d’ADN nécessaire à la transcription de l’ARNm. Ce procédé a permis de fabriquer l’approvisionnement clinique initial, utilisé pour établir les premiers profils d’efficacité et de sécurité.

Face à l’exigence d’une production à très large échelle, le laboratoire a introduit un Procédé 2, dit procédé commercial, qui repose sur une technique différente : l’ADN plasmidique linéarisé est cultivé au sein de la bactérie E. Coli, une méthode permettant d’obtenir des volumes de production supérieurs.

Le rapport rappelle que dès février 2021, l’Agence européenne des médicaments (EMA) avait relevé, dans son rapport d’évaluation, une diminution de l’intégrité de l’ARN du produit issu du Procédé 2 par rapport aux lots initiaux du Procédé 1, avec la présence d’espèces d’ARN fragmentées. L’EMA avait alors formulé des objections sur la validation de ce processus industriel. Ce point, documenté dans un rapport d’évaluation public de l’EMA, est un des éléments factuels sur lesquels s’appuie l’auteure du rapport pour construire son analyse plus large.

L’enjeu scientifique portait sur la démonstration de la comparabilité entre le produit d’essai et le produit commercialisé. Le protocole initial prévoyait de comparer les taux d’anticorps et les effets indésirables entre un échantillon ayant reçu le Procédé 2 et un groupe ayant reçu le Procédé 1. Cette comparaison a été annulée par l’amendement 20 au protocole, en septembre 2022, le laboratoire justifiant cette décision par la distribution déjà massive du produit dans le monde. L’auteure du rapport considère que cette annulation prive de fondement clinique direct la sécurité spécifique du produit distribué à grande échelle ; il s’agit là de son interprétation, que d’autres experts pourraient nuancer différemment.

Une nouvelle formulation a par ailleurs été introduite en octobre 2021, remplaçant le tampon phosphate initial par un tampon trométhamine (Tris), visant à simplifier l’usage du produit. L’EMA a validé ce changement sur la base de tests de stabilité. Le rapport souligne que ces changements successifs n’ont pas été accompagnés, selon l’auteure, de données cliniques de tolérance humaine à long terme spécifiquement dédiées à ces nouvelles versions.

Pour pallier l’absence de comparaison clinique officielle, l’auteure du rapport a mené sa propre analyse statistique à partir de la base de données de l’essai rendue publique par décision de justice. Elle a comparé un échantillon de 252 participants ayant reçu des doses issues du Procédé 2 à des échantillons de participants ayant reçu le Procédé 1. Selon ses calculs, le produit issu du procédé commercial serait associé à un taux d’effets indésirables (frissons, fatigue, fièvre, myalgies) plus élevé que celui du produit d’essai clinique. Cette analyse statistique est propre à l’auteure du rapport ; elle n’a pas fait l’objet d’une publication scientifique évaluée par les pairs à notre connaissance.

En synthèse, le rapport présente le passage du Procédé 1 au Procédé 2 comme allant au-delà d’une simple optimisation industrielle, en raison notamment de la présence documentée d’ARN fragmenté. L’auteure y voit une interrogation légitime sur la rigueur du contrôle qualité, une position qui reste la sienne et qui est débattue, les autorités de régulation ayant pour leur part validé la mise sur le marché du produit commercial.

Rapport à télécharger ici : Vaccine-expertise GCP-CCotton-2025-01-27-French